Antiepileptic Drugs to Treat Cytomegalovirus Infection during Early Brain Development.

Cytomegalovirus (CMV) is the most common infectious cause of brain defects and neurological dysfunction in developing human babies. Due to the teratogenicity and toxicity of available CMV antivirals, treatment options during early development are markedly limited. This work reports for the first time that valpromide (VPD) and valnoctamide (VCD), structurally related drugs with anticonvulsant and mood stabilizing properties and no known teratogenic or toxic activity, evoke a substantial and specific inhibition of mouse and human CMV in vitro. Also, both compounds safely attenuate mouse CMV in peripheral organs of infected neonatal mice with improved survival, body weight, and developmental maturation. Since VCD shows a superior translational potential into the clinics and CMV-mediated neurological damage represents the most severe complication of viral infection during early development, we further investigated VCD using multiple models of CMV infection in the developing mouse brain. Subcutaneous low-dose VCD effectively suppresses CMV in the brain by both decreasing the level of virus available in the periphery for entry into the brain and by acting directly within the brain to block virus replication and dispersal. VCD during the first 3 weeks of life restored timely acquisition of neurological milestones in neonatal mice and rescued long-term abnormal motor and behavioral outcomes in juvenile animals. CMV-mediated brain defects, including decreased brain size, cerebellar hypoplasia, and neuronal loss, were substantially attenuated by VCD. No adverse side effects on body growth or neurodevelopment of uninfected control mice receiving VCD were detected. Treatment of CMV-infected human fibroblasts and fetal astrocytes with VCD reduced viral infectivity and replication by blocking viral particle attachment to the cell, a mechanism that differs from available anti-CMV drugs. These data suggest that VCD during early development can effectively suppress CMV replication in peripheral organs and in the brain, and safely attenuate virally induced mortality, deficient somatic growth, CNS damage, and adverse neurological outcomes. This work provides a novel potential direction for CMV therapeutics through repositioning of agents already approved for use in neuropsychiatric disorders.

Il citomegalovirus (CMV) é la causa infettiva più frequente di malformazioni cerebrali e disturbi neurologici in feti e neonati. Le possibilità terapeutiche durante momenti critici di sviluppo intrauterino e post-natale sono significativamente limitate dalla tossicità e teratogenicità dei farmaci anti-CMV ad oggi disponibili sul mercato. Questo lavoro di ricerca riporta per la prima volta che il valpromide (VPD) e il valnoctamide (VCD), due farmaci strutturalmente simili con attività anti-epilettica e stabilizzatrice dell’umore e privi di potenziale tossico o teratogenico, esercitano una specifica e potente inibizione del CMV murino e umano in vitro. Inoltre, entrambi i farmaci controllano efficacemente la replicazione del CMV murino in organi periferici di topi neonati infettati il giorno della nascita, inducendo un significativo miglioramento della sopravvivenza a lungo termine e dello sviluppo somatico post-natale. Poiché il VCD presenta un maggiore potenziale di traslazione in ambito clinico e poiché le problematiche neurologiche causate dall’infezione da CMV durante epoche precoci di sviluppo cerebrale rappresentano le complicanze più gravi dell’infezione, abbiamo approfondito l’analisi dell’attività anti-CMV del VCD in multipli modelli sperimentali di infezione del sistema nervoso centrale (SNC) in via di sviluppo. La somministrazione sottocutanea di VCD a basse dosi durante le prime tre settimane di vita post-natale controlla l’infezione da CMV nel SNC, sia riducendo i livelli di virus presenti in periferia e disponibili per l’ingresso nel SNC sia tramite il controllo diretto della replicazione virale nel SNC. Il trattamento con VCD normalizza lo sviluppo neurologico e comportamentale a breve e lungo termine dei topi infetti. Inoltre, il VCD attenua in maniera sostanziale le anomalie cerebrali indotte dall’infezione, comprendenti la microencefalia, l’ipoplasia cerebellare, e la morte neuronale. La somministrazione del farmaco durante tutto il periodo di sviluppo precoce post-natale in topi controllo non infetti non ha evidenziato effetti collaterali della terapia farmacologica sulla crescita somatica e lo sviluppo neuro-comportamentale degli animali. Il trattamento con VCD di fibroblasti e astrociti fetali umani infettati con CMV umano ha mostrato la capacità del farmaco di controllare l'infettività e la replicazione virale tramite il blocco dell’adesione del CMV alla membrane cellulare, un meccanismo d’azione differente rispetto a quello dei farmaci anti-CMV in uso. Questi risultati suggeriscono che il VCD somministrato durante epoche precoci di sviluppo sia in grado di sopprimere in modo efficace la replicazione del CMV sia in organi periferici che nel SNC e di ridurre in modo sicuro la mortalità, il difetto di sviluppo somatico, i danni cerebrali, e gli esiti neurologici avversi legati all’infezione. Questo lavoro fornisce una nuova direzione di ricerca per l’identificazione di farmaci anti-CMV con potenziale applicazione in epoche precoci di sviluppo mediante il riposizionamento di molecole già approvate per uso clinico in differenti patologie.