STUDY OF THE EFFECT OF HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS ON CHEMOTHERAPY-INDUCED PERIPHERAL NEUROPATHY

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is a common side effect of chemotherapy treatments. Currently, no preventive care or treatment for CIPN has been identified. Histone deacetylases (HDACs) are a group of enzymes which regulate a large number of pathways. In a large number of cancers and neurotoxic conditions the inhibition of HDACs was proven beneficial and, for that reason, a large number of HDACi is currently tested for a large range of pathologies and conditions. In this project three HDACis (SAHA, Romidepsin and SW-100) were tested in combination with oxaliplatin in order to identify the possible beneficial effects for the tumorigenesis and neurotoxicity. The drugs, alone and in combination administration, were tested on three colorectal cancer cell lines (HT-29, HCT-15 and CaCo-2) and in one E15 rat embryo DRG model (DRG neurite elongation model and primary DRG derived neurons). The results indicate that the SW-100 enhances the toxic effects of oxaliplatin in the CRC models and protects against the neurotoxic effects in the E15 rat embryo DRG models. These results are going to be useful for the generation of an in vivo mice CIPN model, in which this combination is going to be tested and evaluated for its potential neuroprotective activity.

La neuropatia indotta da chemioterapia (CIPN) è un effetto indesiderato comune in pazienti trattati con sostanze chemioterapiche. Attualmente non è stata identificata nessuna cura o trattamento preventivo per CIPN. Le istone deacetilasi (HDACs) sono un gruppo di enzimi che agiscono nella regolazione di un alto numero di pathway. In molti tumori e patologie dove è presente neurotossicità è stata benefica l’inibizione degli HDAC. Un grande numero di inibitori delle istone deacetilasi (HDACi) è stato testato per trattare diverse patologie. Durante questo progetto sono stati selezionati tre HDACi (SAHA, Romidepsin e SW-100) e sono stati testati in combinazione con oxaliplatino. Queste sostanze, in combinazione o singolo trattamento, sono state testate in tre linee tumorali di adenocarcinoma colorettale (HT-29, HCT-15 e CaCo-2) e in un modello di DRG estratti da embrioni di ratto (per allungamento del neurite e allestimento di colture primarie di neuroni sensitivi). I risultati indicano che SW-100 aumenta la tossicità dell’oxaliplatino nelle cellule tumorali e protegge dalla neurotossicità di oxaliplatino nei neuroni derivanti da DRG. Questi risultati saranno utilizzati per svolgere ulteriori ricerche in un modello murino di CIPN in vivo, nel quale la combinazione dei farmaci sarà testata per valutare la potenziale neuroprotezione.