Approccio innovativo agli unmet needs nella gestione a lungo termine dei pazienti affetti da vasculite ANCA-associata

Obiettivi. 1) definizione di diversi livelli di remissione e di bassa attività di malattia (LDAS) nella granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA) e la loro correlazione con diversi outcomes clinici; 2) valutazione del Patient Global Assessment (PtGA) e correlazioni nelle vasculiti ANCA-associate (AAV) in remissione; 3) studio del ruolo terapeutico di approcci terapeutici convenzionali valutando: a) il profilo di efficacia, sicurezza e di risparmio steroideo del metotressato rispetto all’azatioprina come terapia di induzione e mantenimento nella granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA); b) le evidenze disponibili provenienti da RCTs e da studi osservazionali sull’impatto del trimetoprim/sulfametossazolo (TMP/SMX) nella riduzione del rischio di recidive in corso di GPA e del rischio infettivo nelle AAV. Metodi. 1) Sono stati inclusi pazienti con GPA e MPA seguiti per ≥5 anni. L'attività di malattia e il danno sono stati valutati utilizzando, rispettivamente, il BVAS e il VDI. Sono stati definiti tre livelli di remissione e la LDAS in base al BVAS, allo status degli ANCA e alla concomitante terapia. La remissione e la LDAS sono state definite prolungate quando durate ≥2 anni consecutivi. 2) Sono stati inclusi pazienti con AAV in remissione e valutati i seguenti patient-reported outcomes (PROs) su scala VAS 0-100: PtGA, fatigue, dolore, salute generale, qualità del sonno e danno cronico secondo la percezione del paziente. Il modello di Cragg Hurdle è stato adoperato per valutare i predittori di PtGA. 3a) Sono stati arruolati retrospettivamente 57 pazienti suddivisi in 4 gruppi in base al trattamento: metotressato/azatioprina come agenti di prima linea (MTX1/AZA1) nella malattia non severa o come terapia di mantenimento (MTX2/AZA2) nella malattia severa precedentemente indotta. Durante i primi 5 anni di trattamento con AZA/MTX abbiamo confrontato i gruppi in base ai tassi di remissione, persistenza in terapia, dose cumulativa di GCs, recidive ed eventi avversi (AE). 3b) Sono state valutate le banche dati MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, Scopus, Web of Science e ClinicalTrials.gov dall'inizio fino al 15 gennaio 2020 per identificare studi controllati atti a valutare il ruolo di TMP/SMX nel ridurre il tasso di recidiva nei pazienti con GPA e il rischio di infezioni nei pazienti con AAV. I rischi relativi (RR) cumulativi con IC 95% sono stati calcolati utilizzando una meta-analisi. Risultati. 1) Sono stati inclusi 167 pazienti: 128 (76,6%) con GPA, 39 (23,4%) con MPA. Durante il follow-up, 105 pazienti (62.9%) hanno raggiunto una remissione prolungata, 42 (25,1%) una LDAS prolungata. Il VDI a 5 anni è peggiorato progressivamente in base ai livelli crescenti di attività di malattia, con punteggi minori nei pazienti in remissione prolungata rispetto a coloro non in remissione prolungata (2,2±1,9 vs 3,7±2,0; P<0,0001). Il coinvolgimento ORL (P=0,006) e polmonare al baseline (P=0,047) si sono rivelati predittori negativi di remissione prolungata. 2) Sono stati inclusi 65 pazienti (57% donne, età media 61±12 anni), con durata mediana della malattia di 6 anni (IQR 3-12). Il PtGA è risultato alterato nel 37% dei pazienti. Il PtGA è risultato alterato nel 51% dei pazienti di sesso femminile rispetto al 18% dei maschi (P=0,009) e significativamente correlato a tutti gli altri PROs valutati, soprattutto il dolore e la fatigue. 3a) Non ci sono state differenze significative nei tassi di remissione R1 in ciascun gruppo. MTX1 ha consentito più frequentemente una R2 nei primi 6 mesi rispetto ad AZA1 (54% vs 12%, P=0,04); nessun paziente in AZA1 ha raggiunto R3 fino fino ai primi 18 mesi (vs 35% in MTX1, P=0,07). La dose cumulativa di GCs è stata inferiore per MTX2 rispetto ad AZA2 (6 g vs. 10,7 g a 5 anni, P=0,03). Il MTX ha causato più AE rispetto all'AZA (66% vs 30%, P=0,004), senza influenzare il tasso di sospensione definitiva. Non sono emerse differenze nel time-to-first relapse, anche se un minor numero di pazienti trattati con AZA2 ha avuto recidive asmatiche/ORL (23% vs 64%, P=0,04). 3b) Sono stati selezionati 8 studi su 2907 articoli. Sette studi (520 pazienti) (di cui due RCTs) hanno valutato l’impatto del TMP/SMX sul rischio di recidiva nei pazienti con GPA. Il TMP/SMX non è risultato correlato ad una riduzione del rischio di recidiva (RR=1,15, 95% CI: 0,51-2,55; I2=78,5%; P <0,001). L'analisi di sensibilità basata sulla dose di TMP/SMX (960 mg 2 volte al giorno vs 3 volte a settimana) ha confermato tali risultati. È stato identificato un solo studio di coorte retrospettivo (192 pazienti) che ha dimostrato una significativa riduzione delle infezioni severe nei pazienti con AAV sottoposti a profilassi con TMP/SMX in associazione a rituximab. Conclusioni. 1) Oltre il 60% dei pazienti con GPA/MPA ha raggiunto una remissione prolungata, che è risultata associata a migliori outcomes a lungo termine rispetto alla LDAS prolungata. 2) Una proporzione rilevante di pazienti con AAV considerati in remissione dichiara di avere un incompleto controllo di alcuni aspetti di malattia, in particolare dolore e fatigue. 3a) Una percentuale significativa di pazienti ha raggiunto la remissione sia con MTX che con AZA. I pazienti in MTX1 hanno ottenuto una remissione più precoce con una dose inferiore di GCs, mentre coloro in MTX2 hanno avuto un migliore effetto di risparmio steroideo. 3b) Il TMP/SMX non ha dimostrato un effetto nella riduzione del rischio di recidiva nei pazienti con GPA, mentre potrebbe essere utile per ridurre le complicanze infettive.