Novel therapeutic approaches in the treatment of chronic liver diseases

Chronic liver diseases are long-term conditions that affect the structure and function of the liver, often leading to progressive damage and potentially severe complications. This thesis explores two potential approaches for the treatment of these latter diseases: the APOA-I Milano mutein, expressed in rice and delivered in the form of “rice milk” was employed to treat a mouse model of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD); the administration of ANANAS-M nanoparticles loaded with dexamethasone (ANANAS-Dex-M) in a mouse model of primary biliary cholangitis (PBC). The thesis starts with a general introduction to the main features of each disease, followed by the two manuscripts in preparation. Finally, the last chapter includes the conclusions and the possible future perspectives of these works in terms of research and clinical relevance. The main results obtained by this thesis suggest that “rice milk” containing the human APOA-1Milano mutein on steatotic Apoe-/- mice can affect hepatic lipid deposition and attenuate the inflammatory response, thus reducing the pathogenic mechanisms of liver steatosis and fibrosis. On the other hand, ARE-Del-/- mice (both male and female) exhibited significant increases in terms of inflammation and biliary damage compared to wild-type (WT) animals, reproducing the human disease. Finally, the intraperitoneal administration of ANANAS-Dex-M was shown to be effective in delivering the drug to the liver and, after multiple injections, was able to reduce hepatic fibrosis. These studies demonstrated how innovative strategies can be used to target two very different liver diseases, with the goal of providing a possible long-term solution. These two approaches could be useful in preventing the progression to liver fibrosis and cirrhosis.

Le malattie croniche del fegato sono condizioni a lungo termine che ne compromettono la struttura e la funzione, portando spesso a danni progressivi e a complicazioni potenzialmente gravi. Questa tesi descrive due potenziali approcci per il trattamento di queste malattie: la muteina APOA-I Milano, espressa nel riso e somministrata sotto forma di "latte di riso", è stata impiegata per trattare un modello murino di malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD); la somministrazione di nanoparticelle ANANAS-M caricate con desametasone (ANANAS-Dex-M) in un modello murino di colangite biliare primitiva (PBC). La tesi inizia con un'introduzione generale riguardante le caratteristiche principali di ciascuna malattia, seguita dai due manoscritti in preparazione. Infine, l'ultimo capitolo comprende le conclusioni e le possibili prospettive future di questi lavori in termini di ricerca e rilevanza clinica. I principali risultati ottenuti da questa tesi suggeriscono che il "latte di riso" contenente la muteina umana APOA-1Milano su topi Apoe-/- affetti da steatosi possa influenzare la deposizione lipidica epatica e attenuare la risposta infiammatoria, riducendo così i meccanismi patogenetici della steatosi epatica e della fibrosi. D'altro canto, i topi ARE-Del-/- (sia maschi che femmine) hanno mostrato un aumento significativo in termini di infiammazione e danno biliare rispetto agli animali wild-type (WT), riproducendo la malattia umana. Infine, la somministrazione intraperitoneale di ANANAS-Dex-M si è dimostrata efficace nel veicolare il farmaco al fegato e, dopo iniezioni multiple, è stata in grado di ridurre la fibrosi epatica. Pertanto, questi studi hanno dimostrato come sia possibile utilizzare strategie innovative per il trattamento di due malattie del fegato molto diverse, con l'obiettivo di fornire una possibile soluzione a lungo termine. Questi due approcci potrebbero essere utili per prevenire la progressione verso la fibrosi epatica e la cirrosi.