Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia and genetic syndromes: unraveling know conditions and revealing novel associations

Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a hematologic malignancy with multifactorial origins. Recent evidence suggests that genetic predisposition may significantly influence approximately 5% of pediatric ALL cases. The goal of my research was to expand our understanding of disease phenotypes and uncover new associations between cancer predisposition and ALL. This work is divided into three distinct tasks: First, we present the results of a comprehensive analysis of a large cohort of low hypodiploid individuals ALL, confirming a high prevalence of deleterious TP53 germline mutations. These patients who carried a pathogenic TP53 germline variant showed an increased risk of a family history of cancer and a higher frequency of second malignancies. Our results highlight the importance of TP53 mutation testing for this category of patients. In the second chapter, we unveil a potentially diverse mechanism contributing to leukemogenesis by identifying the first germline frameshift of the PAX5 variant in a family with recurrent B-cell progenitors ALL. These discoveries illuminate a new avenue for studying leukemogenesis. Finally, we are investigating the impact of rare STAG1 germline variants in two pediatric patients with ALL and with myelodysplastic syndrome (MDS), respectively. We demonstrated impaired chromosome stability and defective DNA repair mechanisms. This evidence sheds light on how these variants may contribute to oncogenesis. Overall, we aimed to improve our understanding of the genetic factors that influence hematologic malignancies, particularly in pediatrics ALL. Better knowledge and characterization of predisposing genetic alterations could change the management of patients by optimizing treatment strategies and surveillance protocols.

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è la neoplasia più frequente in età pediatrica, caratterizzata da un’eziologia multifattoriale. Studi recenti suggeriscono che 9n circa il 5% dei casi pediatrici di LLA.possa essere individuata una predisposizione genetica. Durante il percorso di dottorato, l’obiettivo della mia ricerca è stato quello di approfondire e caratterizzare il fenotipo e le caratteristiche biologiche di condizioni predisponenti la leucemia già note e di individuare nuove possibili associazioni tra predisposizione tumorale e LLA. Questa tesi è suddivisa in tre capitoli: nel primo vengono presentati i risultati di un'analisi retrospettiva di un'ampia coorte di individui con LLA ipodiploide, che confermano un’alta frequenza di mutazioni patogenetiche germinali di TP53. In questa categoria di pazienti abbiamo osservato un aumento del rischio di una storia familiare di cancro in età giovanile e una maggiore frequenza di secondi tumori maligni. Nel secondo capitolo, descriviamo un potenziale nuovo meccanismo predisponente la leucemia a cellue precursori B, identificando, per la prima volt,a in due fratelli con LLA BCP una variante frameshift germinale a carico di PAX5. Infine, abbiamo studiato l'impatto di due rare varianti germinali di STAG1 in due pazienti pediatrici rispettivamente affetti da LLA e sindrome mielodisplastica (MDS). Attraverso studi funzionali abbiamo dimostrato un’aumentata instabilità cromosomica compromessa e meccanismi di riparazione del DNA difettivi, suggerendo che queste varianti in STAG1 possano predisporre l’oncogenesi. L’obiettivo comune di questi tre lavori è quello di migliorare la comprensione dei fattori genetici che influenzano lo sviluppo delle neoplasie ematologiche, in particolare nella LLA pediatrica, con la convinzione che una migliore conoscenza e caratterizzazione delle alterazioni genetiche predisponenti possa cambiare la gestione dei pazienti ottimizzando le strategie di trattamento e i protocolli di sorveglianza.