REMOTE ISCHEMIC CONDITIONING IN ACUTE ISCHEMIC STROKE: A MULTICENTER TRANSLATIONAL STUDY (TRICS)

Numerous therapies, that were said to improve outcome in animal stroke models used in research, ultimately failed in clinical trials. Systematic reviews of experimental stroke studies have continually questioned the robustness and predictive utility of single-laboratory studies due to low-quality ratings, publication bias, lack of data from female animals, older animals, or those with comorbidities. The novel idea of a multicenter preclinical randomised controlled trial (pRCT) is developing as a crucial step before moving from animal modeling to clinical trial in order to optimize the translation of therapy efficacy from bench to bedside. To bridge the gap between the bench and the bedside, the Italian Stroke Organization (ISO) Basic Science has established a national network of preclinical stroke research labs. These labs conduct multicentre translational research projects on highly promising treatments in experimental ischemic stroke. A putative neuroprotective therapy for stroke is remote ischemic conditioning (RIC). Indeed, previous single-center, exploratory investigations have reported the effectiveness of RIC in decreasing ischemic brain damage. By inflicting a subliminal ischemic injury on the limb, this treatment aims to activate the endogenous mechanism of ischemic tolerance, resulting in a protective systemic response against brain injury. The ISO Basic Science Network launched a multicenter translational research program on RIC. This program provides for a multicenter pre-clinical study of experimental ischemic stroke (TRICS-BASIC) and a multi-center randomized phase II clinical trial on remote ischemic conditioning in patients with acute stroke within 9 hours of onset who are not eligible to recanalization therapies (TRICS-9), whose preliminary results are illustrated in this thesis.

Numerose terapie, che si diceva potessero migliorare l'esito nei modelli animali di ictus utilizzati nella ricerca, alla fine hanno fallito negli studi clinici. Le revisioni sistematiche degli studi sperimentali sull'ictus hanno ripetutamente messo in dubbio la solidità e l'utilità predittiva degli studi condotti in singoli laboratori a causa di valutazioni di bassa qualità, bias di pubblicazione, mancanza di dati su animali di sesso femminile, anziani o con comorbidità. L'idea innovativa di uno studio preclinico randomizzato controllato (PRCT) multicentrico si sta sviluppando come un passo cruciale prima di passare dal modello animale alla sperimentazione clinica, al fine di ottimizzare la traslazione della terapia dal bancone del laboratorio al letto del paziente. Per colmare il divario tra il laboratorio e l’ambito clinico, l'Organizzazione Italiana Ictus (ISO) ha istituito una rete nazionale di laboratori di ricerca preclinica sull'ictus. Questi laboratori conducono progetti di ricerca traslazionale multicentrici su trattamenti altamente promettenti per l'ictus ischemico sperimentale. Una potenziale terapia neuroprotettiva per l'ictus è il condizionamento ischemico remoto (RIC). Infatti, precedenti studi esplorativi monocentrici hanno documentato l'efficacia del RIC nel ridurre il danno ischemico cerebrale. Applicando un’ischemia transitoria all'arto, questo trattamento mira ad attivare i meccanismi endogeni di tolleranza ischemica, con conseguente risposta sistemica protettiva contro il danno cerebrale. L'ISO Basic Science Network ha lanciato un programma multicentrico di ricerca traslazionale sul RIC. Questo programma prevede uno studio preclinico multicentrico sull'ictus ischemico sperimentale (TRICS-BASIC) e uno studio clinico multicentrico randomizzato di fase II sul condizionamento ischemico remoto in pazienti con ictus acuto entro 9 ore dall'esordio e non candidabili alle terapie di ricanalizzazione (TRICS-9), i cui risultati preliminari sono illustrati in questa tesi.