SLEEP APNEA AND HYPOXIA: NEW THERAPEUTIC PROSPECTIVES

Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) affects one third of the population in Europe and has major negative consequences for cardiovascular disease and quality of life. OSA is characterized by recurrent episodes of apneas and hypopneas associated with repetitive episodes of intermittent hypoxemia, intrathoracic pressure changes, and arousals. Intermittent hypoxemia, particularly with concomitant hypercapnia, activates the sympathetic nervous system and it is the major contributor to negative cardiovascular consequences. Intermittent hypoxia might also worsen concomitant tonic hypoxia due to high altitude or due to acute or chronic respiratory diseases by promoting oxidative stress and angiogenesis, thus increasing sympathetic activation with blood pressure elevation, inflammation and endothelial dysfunction. Although OSA and its hypoxic consequence are effectively alleviated with positive airways pressure, this treatment is yet unsatisfactory, being poorly tolerated by up to half of patients. Thus, new treatment strategies are strongly needed. With the aim of better understand OSA physiopathology, key contributors of its development have been identified and include upper airway collapsibility, ventilatory instability, low arousal threshold and reduced pharyngeal dilator muscle responsiveness during sleep, due to loss of noradrenergic drive and enhanced muscarinic influences to upper airway muscles. The recognition of these pathophysiological traits permitted to advance the research in the field of OSA new therapeutic perspectives. Aim: The aim of this study was to evaluate the effect of 1-week of reboxetine (a noradrenergic) plus oxybutynin (an antimuscarinic) on OSA severity (primary outcome) and their effect on endotypic traits and cardiovascular autonomic modulation. Methods: We performed a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover trial comparing 4 mg reboxetine plus 5 mg oxybutynin (reb–oxy) to placebo in OSA subjects. After a baseline in-lab polysomnogram (PSG), patients performed PSGs after 7 nights of reb-oxy and 7 nights of placebo to compare apnea-hypopnea index (AHI, primary outcome). Secondary outcomes included hypoxic burden, heart rate variability, blood pressure and heart rate changes and psychomotor vigilance test. Home oximetry evaluated overnight oxygen desaturation throughout treatment. Results: 16 subjects aged 57[51-61] years (median [interquartile range]) with body mass index 30[26-36] kg/m2 completed the study. Reb-oxy lowered AHI from 49[35-57] events/h at baseline to 18[13-21] events/h (59% median reduction) compared with 39[29-48] events/h (6% median reduction) on placebo (p<0·001). Response rate for reb-oxy was 81% versus 13% for placebo p<0·001). Median nocturnal heart rate during the PSG was 65 [60-69] bpm at baseline and increased to 69 [64-77] bpm on reb-oxy vs 66 [59-70] bpm on placebo (p=0.02). Reb-oxy administration was not associated with any modification in heart rate variability, 24-hour, day-time and night-time systolic and diastolic blood pressure. The psychomotor vigilance test decreased from 250[239-312] ms on baseline to 223[172-244] ms on reb-oxy versus 264[217-284] ms on placebo (p<0·001). Home oximetry illustrated acute and sustained improvement in oxygen desaturation index on reb-oxy versus placebo. Conclusions: The recent understanding of OSA pathophysiological mechanisms brought to hypothesize that, among the others, muscle responsiveness would be the main target to develop a precision medicine to treat OSA. We demonstrated that OSA severity and OSA-related hypoxic consequences are greatly decrease by the administration of reboxetine-plus-oxybutynin. These results highlight potential possibilities for personalized medicine with pharmacological therapy to treat OSA and its related hypoxic burden.

Un terzo della popolazione europea è affetta da apnee ostruttive del sonno (OSA), patologia che ha conseguenze negative su morbilità cardiovascolare e qualità della vita. L’OSA è caratterizzata da ripetuti episodi di collasso delle alte vie respiratorie che determinano ipossia intermittente, modifiche della pressione intratoracica e risvegli corticali. L’ipossia intermittente ha un ruolo chiave nel determinare le conseguenze cardiovascolari dei disturbi del respiro nel sonno e può sovrapporsi, peggiorandone la prognosi, a condizioni caratterizzate da ipossia tonica quali l’alta quota o le patologie respiratorie croniche o infettive, esacerbando lo stress ossidativo, l’angiogenesi e quindi l’attivazione del sistema nervoso simpatico con conseguenti incrementi della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e dell’infiammazione. Il trattamento gold standard per l’OSA è la terapia ventilatoria che risulta però non tollerata dalla metà dei pazienti che ne fanno uso. Nuove strategie terapeutiche sono pertanto auspicabili. Recentemente sono stati identificati specifici fattori fisiopatologici che contribuiscono allo sviluppo dell’OSA: un’elevata collassabilità delle vie aeree superiori, l’instabilità del sistema di controllo del respiro, una ridotta soglia di arousal ed una ridotta risposta compensatoria dei muscoli dilatatori della faringe. Quest’ultima è dovuta alla perdita di attività noradrenergica e aumento delle influenze muscariniche alle alte vie aeree. Il riconoscimento di questi tratti fisiopatologici ha permesso di ipotizzare e sviluppare nuove strategie terapeutiche per l’OSA. Obiettivo: Valutare l’efficacia della somministrazione per 1 settimana della combinazione di reboxetina (noradrenergico) ed ossibutinina (antimuscarinico) sul trattamento dell’OSA e dell’effetto dei farmaci sugli endotipi fisiopatologici. Metodi: E’ stato condotto uno studio randomizzato controllato cross-over in doppio cieco per comparare 4mg di reboxetina più 5mg di ossibutinina (reb-oxy) in pazienti con OSA. I pazienti sono stati sottoposti ad una polisonnografia basale (PSG), una dopo 7 notti di assunzione di reb-oxy ed una dopo 7 notti di assunzione di placebo per confrontare l’indice di apnea-ipopnea (AHI–outcome primario). Outcome secondari comprendevano il carico ipossico, modifiche degli endotipi, la variabilità della frequenza cardiaca, test di vigilanza. Risultati: Hanno completato lo studio 16 pazienti con età 57 [51-61] anni (mediana [range interquartilico]) ed indice di massa corporea 30 [26-36] kg/m2. Reb-oxy ha determinato una riduzione di AHI da 49 [35-57] eventi/h al basale a 18 [13-21] eventi/h (59% di riduzione mediana) e 39 [29-48] eventi/h (6% riduzione mediana) confrontato con il placebo (p<0·001). La frequenza cardiaca mediana durante la PSG è stata 65 [60-69] bpm al basale ed è aumentata fino a 69 [64-77] bpm dopo reb-oxy e 66 [59-70] bpm dopo placebo (p=0.02). La somministrazione di reb-oxy non ha comportato modifiche di variabilità della frequenza cardiaca, pressione arteriosa nelle 24 ore. Il test di vigilanza si è ridotto da 250 [239-312] ms al basale a 223 [172-244] ms dopo reb-oxy versus 264 [217-284] ms dopo placebo (p<0·001). Conclusioni: Il miglioramento delle conoscenze della fisiopatologia dell’OSA ha permesso di identificare la responsività muscolare delle alte vie come target principale di strategia terapeutica per l’OSA, predisponendo il percorso verso la medicina di precisione anche nel contesto dei disturbi del respiro nel sonno. Il nostro studio ha evidenziato il dato pionieristico dell’effetto positivo della somministrazione di reboxetina più ossibutinina sulla gravità dell’OSA e sull’ipossia associata agli eventi ostruttivi nel sonno. I risultati del nostro studio sottolineano la possibilità di una terapia personalizzata con farmaci per trattare l’OSA ed il carico ipossico ad essa relato.